2018年诺贝尔生理学或医学奖解读

北京时间2018年10月1日下午5点30分，2018年度的诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓。获奖人是美国MD Anderson癌症中心的James P. Allison和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）。

James P. Allison                       Tasuku Honjo

官方公布的获奖原因是：他们发现了“利用抑制反向的免疫调节机制来治疗癌症”的新疗法。 如果用一个词来总结的话，其实就是这些年在新闻媒体上大热的：癌症免疫疗法。 如果用一句话总结的话，它就是：通过破坏人体免疫系统的刹车机制的办法，重新激活人体免疫机能，杀伤癌症细胞，治疗癌症。

对于癌症这种古老而顽固的人类疾病来说，癌症免疫疗法的出现是人类科学疆域和临床武器库的一次重大升级。

说起癌症大家肯定不陌生。简单来说， 癌细胞就是人类身体里因为种种原因出现的、能够不受控制地生长和繁殖的细胞。 在多细胞生物（包括人类）当中，仅有极少量的生殖细胞能够始终保有持续分裂和繁殖出完整后代的能力，而其他所有身体细胞都或早或晚放弃了繁殖能力，转而分化出各种各样特别的功能，维持生物的生存，从而间接地帮助生物繁衍后代。

从某种程度上说，这种区分也意味着身体细胞和生殖细胞之间永恒的“阶级压迫”。而身体细胞也并不总是甘于服从，它们会在某些因素的诱导下发生遗传变异，出现“叛变”，重新获得无限制的生长和繁殖能力，这就是癌症最本质的生物学根源。

但是需要注意的是， 并不是所有叛变的癌症细胞都会最终演变成威胁生命的恶性癌症。 实际上，人体每天都会出现成百上千的癌细胞，但是绝大多数时候，重新获得了繁殖能力的癌细胞的表面，带有醒目的、能够被人体免疫细胞识别的“分子标志”。它们会被我们身体的免疫系统识别并且迅速杀死。

因此， 癌症想要发生，需要克服的一大难关就是如何抑制免疫系统的功能，逃避免疫系统的追踪和杀伤。 如果理解了癌细胞是如何做到这一点的，我们就能利用这套原理，反向开发出全新的药物，让免疫系统重新焕发活力，重新获得对癌细胞的追踪和杀伤能力，帮助我们对抗癌症。 这也正是今年诺贝尔生理学或医学奖所奖励的  研究。

James P. Allison的贡献

在上个世纪九十年代，美国科学家James P. Allison发现：免疫细胞表面一个非常重要的蛋白质，CTLA-4，对免疫细胞的功能起到了反向调节作用，也就是抑制作用。

这套反向调节机制当然是有它的重要作用的。生物体内大多数重要的生物活动都需要被小心翼翼地维持在一个狭窄的范围内，有踩油门的，就得有踩刹车的，否则就算是老司机也容易翻车。 CTLA-4这个蛋白质就是给免疫系统踩刹车的。如果在小鼠体内去除这个CTLA-4基因的话，小鼠的免疫系统就会变得过度活跃，甚至让小鼠患上类风湿关节炎等严重的自身免疫疾病。

但是James P. Allison和合作者们敏锐地意识到，CTLA-4这个刹车，可能被癌细胞给偷偷利用上了，用来给人体的免疫系统踩刹车，从而帮助自己逃脱免疫细胞的识别和杀伤。因此，如果反过来能够破坏掉这个刹车，让CTLA-4无法工作，不就能重新让人体的免疫系统开足马力，对抗人体内的癌症细胞了么？这就是整个癌症免疫疗法的思想根源，也是最重要的概念性突破。

2011年，基于Allison这个思想，人类历史上第一个癌症免疫药物，伊匹单抗（ipilimumab）正式进入市场，成为对抗恶性黑色素瘤的利器。

不过有句诗说的好，但开风气不为师。CTLA-4和伊匹单抗为整个人类对抗癌症开辟了全新的道路，但是真正在这条道路上开疆拓土策马狂奔的却并不是它们。因为根深蒂固的副作用，这类药物的临床应用受到了相当的局限。

本庶佑的贡献

真正让肿瘤免疫疗法开花结果的，是另一项研究。这就要说到这次的另一位获奖人，日本科学家本庶佑了。

同样在上个世纪九十年代，本庶佑的研究组发现了PD-1蛋白。和CTLA-4刹车的功能类似，PD-1也能够为免疫系统踩刹车，防止人体的免疫功能过度活跃。PD-1也能够被癌细胞偷偷利用，帮助癌细胞逃脱免疫细胞的识别和杀伤。 

2014年，基于本庶佑的研究，专门破坏PD-1这个刹车的新药纳武单抗（Nivolumab）成功上市。而它的第一个目标，同样是非常恶性、在此之前几乎无药可治的恶性黑色素瘤。

伊匹单抗和纳武单抗一起，还有在过去几年陆续进入市场的一批癌症免疫药物，真正让人类开始憧憬一种完全不同的对抗癌症的方式。

在过去的很多年里，提到癌症，大多数人的反应大概都是这样的刻板印象：屈指可数的存活期、化疗药物严重的不良反应，难以避免的复发和转移等。但是利用癌症免疫疗法， 人类开始通过激发自身的免疫系统，来对抗自身出现的恶性疾病。 从某种程度上说，人类借助的是亿万年进化历史赋予我们的巨大潜能。在某些特定的情形下，我们甚至可以憧憬人类可以彻底治愈某些恶性癌症。

当然，还是必须指出，正因为癌症是一种根源自生物本能的疾病，我们很难想象单一的药物或者治疗手段就可以一劳永逸地解决全部问题。实际上，癌症免疫疗法也遇到了它的问题，比如在很多癌症当中，它都只对一定比例的患者有显著的疗效。这背后的原因至今还不完全被人所知。

一点儿遗憾

这次的诺贝尔奖漏掉了一个同样完全应该获奖的人，而且是一位华人科学家。他就是耶鲁大学癌症中心的陈列平。

陈列平教授

也是在上个世纪九十年代，陈列平教授的研究组独立发现了第三个给免疫系统踩刹车的蛋白质PD-L1。这种蛋白质后来被发现恰好是PD-1蛋白质的工作伙伴。准确地说，是PD-L1和PD-1蛋白结合在一起，共同为免疫系统踩了刹车。那么通过药物抑制PD-L1蛋白的功能，也可以重新激活免疫系统，杀伤癌细胞。因此， 陈列平教授的工作、James P. Allison的工作和本庶佑的工作，是并驾齐驱的三驾马车，共同开启了人类癌症免疫的新时代。 因此，陈列平教授的缺席是历史的遗憾，也是诺贝尔奖的缺失。

——浙江大学教授王立铭《生命科学50讲》  节选